Совместный проект российского общества сомнологов и научно-практического центра «Интеллект»
под руководством д.м.н., профессора Захарова В.В.
Онлайн академия по инсомнии
Практикум для врача по инсомнии — 360°
Нарушение сна
как междисциплинарная проблема
Ученые открыли новый сомногенный фактор

Автор: Денис Банный

Результаты современных исследований показывают, что лактат аналогично глюкозе служит одним из главных источников энергии для нейронов не только в условиях гипоксии, но и в норме [1–3]. В соответствии с «лактат-челночной» (lactate-shuttle) гипотезой, глюкоза превращается в лактат в глиальных клетках — астроцитах, обеспечивающих им нейроны [4, 5]. Как и молекула АТФ, лактат выполняет не только трофическую, но и сигнальную функцию, образуя связи с несколькими рецепторами в центральной нервной системе [6]. При этом молекула искусственного оптического изомера L-лактата — D-лактата — может выступать в качестве антагониста некоторых из этих рецепторов [3].

Сигнальный путь лактата имеет особое значение в течении мозговых процессов [1, 6]. Так, повышенный уровень лактата может способствовать развитию нарушений сна [7]. Концентрация лактата в головном мозге взаимосвязана с состоянием организма в цикле «бодрствование — сон» [1, 6]. Она возрастает в межклеточной среде головного мозга мышей в бодрствовании и в фазу быстрого сна и уменьшается при медленном сне [8].

Российские ученые провели исследование, целью которого было проверить, возможно ли обратное влияние изменения концентрации мозгового лактата на цикл «бодрствование — сон» [9]. Согласно рабочей гипотезе, кратковременное резкое повышение концентрации внутримозгового L-лактата должно приводить к подавлению медленного сна и увеличению представленности бодрствования и быстрого сна в последующие несколько часов. Введение D-лактата должно подавлять бодрствование и быстрый сон и увеличивать медленный сон.

В процессе исследования 20 взрослых самцов белых крыc были прооперированы под общим наркозом (золетил, 35 мг/кг, внутримышечно). Животным вживляли эпидуральные электроды для регистрации лобно-теменных отведений электрокортикограммы. Поскольку лактат не проходит гематоэнцефалический барьер, животным вживляли также канюли (по одной) в боковой желудочек головного мозга. Электроды представляли собой миниатюрные винтики из нержавеющей стали. Каждому животному вживляли 5 электродов — по 2 в лобную и теменную кору и 1 референтный электрод в носовую кость. После операции животных помещали в индивидуальные звукоизолированные боксы при постоянном световом режиме 12/12 (09:00–21:00 — яркий (150 лк) белый свет, 21:00–09:00 — слабый (15 лк) красный) и температуре 22–24 °С. Вода и пища были доступны постоянно.

По истечении недельного периода восстановления каждому животному поочередно (с интервалом не менее 2 сут) вводили через канюлю (внутрижелудочково) физиологический раствор (5 мкл) (контроль), а затем 0,1 мг (200 mM) Na-соли L- или D-лактата («Sigma-Aldrich», США) в 5 мкл физиологического раствора. Это примерно в 4 раза превышает естественную концентрацию L-лактата в пересчете на суммарный объем внеклеточной жидкости мозга крысы [10]. Затем животное вновь помещали в его камеру и подключали к отводящему кабелю. Каждому животному выполняли только 2 введения: одно контрольное и одно либо с L-, либо с D-лактатом. Сразу после введения начинали непрерывную 6-часовую регистрацию полисомнограммы, включающей 2 канала электроэнцефалограммы и запись механограммы (двигательной активности), а также видеорегистрацию поведения животных. Протокол исследования был поддержан этической комиссией ИПЭЭ РАН.

Было установлено, что введение L-лактата не оказывает влияния на цикл «бодрствование — сон» подопытных животных, в то время как его оптический аналог D-лактат, в природе не встречающийся, вызывает достоверное (по сравнению с контролем) сокращение суммарной продолжительности бодрствования в записи (с 34,8 до 26,5%) и увеличение медленного сна (с 57,4 до 69,2%).

Как оказалось, искусственный оптический аналог D-лактат способен при однократном введении непосредственно в желудочки головного мозга увеличивать процентную представленность медленного сна (по сравнению с контролем) в течение последующих нескольких часов. Если учесть, что введение проводили в дневное время, когда представленность сна у крыс и так высока, то выявленный эффект (увеличение суммарной продолжительности медленного сна за 6 ч примерно на 40 мин) можно признать значительным. У натурального L-лактата наблюдалось полное отсутствие эффекта. Причина этого остается неизвестной, но можно предположить, что его уровень в межклеточной жидкости головного мозга исходно настолько велик, что добавленная доза препарата не может его существенно изменить. Увеличение сна после введения D-лактата можно объяснить блокированием рецепторов L-лактата.

Таким образом, в сомнологических экспериментах подтвердилось, что D-лактат может играть роль антагониста одного или нескольких рецепторов его естественного оптического аналога [9]. Вопрос, о каком именно рецепторе (рецепторах) может идти речь (HCA1, OR51E2, GPR4 или каком-то ином), требует проведения дополнительных исследований.

По мнению авторов, выявление сомногенных свойств у D-лактата представляет определенный интерес и с фармакологической точки зрения, поскольку эта простая молекула могла бы послужить основой для создания нового снотворного препарата. Однако для этого нужно добиться, чтобы молекула D-лактата оказалась способной проникать через гематоэнцефалический барьер. Необходимо отметить, что современная фармакохимия знает разные способы решения этой проблемы (структурные модификации лекарственной молекулы с целью повышения ее липофильности без потери основной активности, помещение лекарственной молекулы в жировую нанокапсулу и пр.), так что она не представляется непреодолимой.

Список источников:

  • 1. Aalling N.N., Nedergaard M., Di Nuzzo M. Cerebral Metabolic Changes During Sleep. Current Neurology and Neuroscience Reports. 2018; 18: 57.
  • 2. 2. Lundgaard I., Lu M.L., Yang E. et al. Glymphatic Clearance Controls State-Dependent Changes in Brain Lactate Concentration. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 2017; 37: 2112–2124.
  • 3. Tang F., Lane S., Korsak A. et al. Lactate-Mediated Glia-Neuronal Signalling in the Mammalian Bain. Nature Communications. 2014; 5 (1): 3284.
  • 4. Pellerin L., Pellegri G., Bittar P.G. et al. Evidence Supporting the Existence of an Activity-Dependent Astrocyte-Neuron Lactate Shuttle. Developmental Neuroscience. 1998; 20: 291–299.
  • 5. Teschemacher A.G., Kasparov S. Dialogue Between Astrocytes and Noradrenergic Neurons Via L-Lactate. Noradrenergic Signaling and Astroglia. Ed. By Vardjan N., Zorec R. Amsterdam: Elsevier; 2017.
  • 6. Magistretti P.J., Allaman I. Lactate in the Brain: from Metabolic End-Product to Signalling Molecule. Nature Reviews Neuroscience. 2018; 19: 235–249.
  • 7. Wei Q., Ta G., He W. et al. Stilbene Glucoside, a Putative Sleep Promoting Constituent from Polygonum multiflorum Affects Sleep Homeostasis by Affecting the Activities of Lactate Dehydrogenase and Salivary Alpha Amylase. Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 2017; 65 (11): 1011–1019.
  • 8. Haydon P.G. Astrocytes and the modulation of sleep. Current Opinion in Neurobiology. 2017; 44: 28–33.
  • 9. Ковальзон В.М., Панчин Ю.В. D-лактат — новый сомногенный фактор? Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020; 120 (9 вып. 2): 22–25.